編者按：在生物學(xué)研究領(lǐng)域，傳統(tǒng)基于分子、細(xì)胞、生理學(xué)實驗方法進行的研究通常被稱作濕實驗，如今這些傳統(tǒng)的生物學(xué)方法在某種程度上都遇到了瓶頸，而被稱作干實驗的計算機模擬和生物學(xué)相結(jié)合的研究，正在利用 AI、大數(shù)據(jù)等創(chuàng)新手段，為生物學(xué)研究打開了另一扇窗。今天就讓我們一起來看一看三位在微軟亞洲研究院從事計算生物學(xué)研究的研究員的跨界經(jīng)歷。
2020年，一場突如其來的新冠疫情讓生物學(xué)與 AI 等技術(shù)的融合進一步加速。算力的提升、機器學(xué)習(xí)等模型的精進、大量數(shù)據(jù)的積累，都讓計算生物學(xué)的研究條件越來越完善，傳統(tǒng)生物學(xué)方法無法解答的問題，可以通過這樣的跨界研究有所突破，因此，計算生物學(xué)成為了生物學(xué)研究的一個重要分支。
早在一兩年前，微軟亞洲研究院就開始涉及計算生物學(xué)領(lǐng)域，近年來，基于干實驗的生物學(xué)研究已在研究院逐漸起步，研究院里也因此多了幾位生物學(xué)博士。所謂干實驗，是與傳統(tǒng)生物學(xué)實驗室的濕實驗相對應(yīng)的一種研究方式，它不需要在物理層面操作實際的細(xì)胞、分子等進行實驗，而是用計算機模擬的方式，去做生物學(xué)的實驗，甚至預(yù)測和推論。
計算機科學(xué)和生物學(xué)碰撞出了哪些火花?計算生物學(xué)的未來發(fā)展是怎樣的?又是什么原因讓越來越多生物學(xué)的人才選擇加入了微軟亞洲研究院?讓我們從三位微軟亞洲研究院計算生物學(xué)組研究員的故事中來發(fā)現(xiàn)答案吧。
王童
從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測到分子動力學(xué)模擬
2019年，剛在清華大學(xué)完成博士學(xué)業(yè)的王童直接加入了微軟亞洲研究院。讀博期間，王童從事的就是計算生物學(xué)這個交叉學(xué)科的研究，“在計算生物學(xué)領(lǐng)域除了需要掌握計算機、生物學(xué)的知識外，還會涉及數(shù)學(xué)、物理等其他學(xué)科”。
做研究是王童所喜歡的，但在尋找適合的工作環(huán)境時，他發(fā)現(xiàn)不少研究機構(gòu)都僅聚焦于單一領(lǐng)域的研究，同事們的背景也十分相似，對于需要跨越多個學(xué)科的計算生物學(xué)研究來說，王童感覺缺了點什么。“我之所以最終選擇了微軟亞洲研究院，是因為這里多元化的氛圍和環(huán)境，不僅研究員們來自不同的學(xué)科背景，研究項目也是百花齊放，做研究在這里不會被設(shè)限?！?/FONT>
在微軟亞洲研究院的這一年里，王童開啟了從蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，到分子動力學(xué)模擬等多個與蛋白質(zhì)相關(guān)的研究項目。
從無到有的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測
大自然里為什么會有生命?生命又為什么如此不同?如此精巧?其中蛋白質(zhì)非常關(guān)鍵，一個蛋白質(zhì)折疊的潛在構(gòu)象(即結(jié)構(gòu))是一個天文數(shù)字，但一個蛋白質(zhì)鏈卻在幾毫秒內(nèi)就能折疊成為一個精確定義的天然結(jié)構(gòu)?！跋胍剿鞯鞍踪|(zhì)的結(jié)構(gòu)，傳統(tǒng)的生物學(xué)方法需要花費大量時間和人力，但隨著如今計算機科學(xué)的快速發(fā)展，強大的算力和精巧的算法可以讓蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測更加高效，”王童介紹道。
傳統(tǒng)的生物學(xué)研究中有一個基于知識經(jīng)驗的Rosetta框架，可以預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，在過去的二十余年間，研究人員不斷“人工”地為其添磚加瓦。而王童和微軟亞洲研究院機器學(xué)習(xí)組的同事們則一起在業(yè)界數(shù)據(jù)積累的基礎(chǔ)上開發(fā)了一套蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的深度學(xué)習(xí)框架。該框架可以自監(jiān)督、自適應(yīng)地不斷迭代蛋白質(zhì)的折疊方式，研究人員無需大量生物領(lǐng)域知識，也不需要關(guān)注蛋白質(zhì)底層的生物構(gòu)造，即可預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，大大提升了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的效率，為傳統(tǒng)框架的緩慢進化，帶來了全新的 AI 節(jié)奏。
從靜到動的分子動力學(xué)模擬
在生物濕實驗中，實驗結(jié)果只能預(yù)測靜態(tài)解析蛋白質(zhì)分子的空間結(jié)構(gòu)，就像獲取人的身份證、檔案、靜態(tài)照片等特征，但正如人是有血有肉、會各種表情和動作，每個蛋白質(zhì)分子也都是在不斷運動的，晚上睡覺、白天上班，不同環(huán)境下的分子活動也是不同的，需要動態(tài)地去看待分子變化。而模擬動態(tài)變化便是干實驗的優(yōu)勢所在。
在微軟亞洲研究院搭建的計算機系統(tǒng)中，王童和同事們模擬了在細(xì)胞真實水環(huán)境下蛋白動態(tài)變化的過程等等。擁有強大計算能力的平臺支撐起了百萬級原子的模擬計算量，數(shù)周就可以完成此前需要十幾年才能完成的工作量，“以前只能模擬局部的構(gòu)象，現(xiàn)在卻可以做到對整個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的模擬，以及大尺度構(gòu)象轉(zhuǎn)變的過程，”王童說。目前，王童和團隊將該研究應(yīng)用在新冠病毒 SARS-CoV-2 的 S 蛋白上，發(fā)現(xiàn)了其中構(gòu)象轉(zhuǎn)變之間的關(guān)鍵作用和機理。
基于計算生物學(xué)的研究成果，微軟亞洲研究院也希望從分子層研究上幫助創(chuàng)新藥物的研發(fā)。一方面，在分子對接技術(shù)上做得更準(zhǔn)、更快;另一方面，在分子生成上使用強化學(xué)習(xí)等手段來研究，以探索出前所未有的藥物分子。
“相信隨著 AI 和計算機技術(shù)在生物學(xué)各個領(lǐng)域的深入應(yīng)用，一定會對生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)產(chǎn)生越來越深刻的影響，比如基因?qū)Ρ?、基因鑒定就已經(jīng)從之前難以企及的高端技術(shù)進入到了尋常百姓的生活中。未來將會有更多的生物高科技因為 AI 和計算而加速普及，”王童表示。
雖然在微軟亞洲研究院工作僅有一年的時間，但王童已經(jīng)帶過7位實習(xí)生了。同學(xué)們的專業(yè)背景各不相同，有生物學(xué)、計算機科學(xué)、材料科學(xué)等等，與實習(xí)生們的跨領(lǐng)域碰撞也讓王童感受到了自己的不斷成長。在日常與同學(xué)們的交流中，王童會告訴他們：要相信科學(xué)、相信你所做的研究，這樣才能永葆熱情、持之以恒。而擁有開放的心態(tài)，才能讓自己更好地應(yīng)對未來的不確定性。
鄧攀
免疫學(xué)和腸道微生物組學(xué)
鄧攀從本科到博士一直都在生物學(xué)專業(yè)“摸爬滾打”，期間她聽到過很多“勸退”生物領(lǐng)域的論調(diào)，也考慮過是不是畢業(yè)就“轉(zhuǎn)碼”，但每次跟朋友聊起人體奧秘、自然界的生物運行機制，她都興奮不已。最后，她聽從了內(nèi)心，選擇繼續(xù)從事生物學(xué)的研究工作。
2020年5月，從康奈爾大學(xué)分子與細(xì)胞生物學(xué)系博士畢業(yè)近兩年之后，鄧攀重新回到了“學(xué)術(shù)圈”，加入了微軟亞洲研究院。她笑稱，自己曾經(jīng)在很多場合都表達(dá)過對目前這份計算生物學(xué)研究工作的熱愛，因為“這個工作真的使我快樂”，鄧攀表示，“在微軟亞洲研究院做研究相當(dāng)純粹，大家不需要比拼文章數(shù)量，都在做自己內(nèi)心認(rèn)為的真正的科學(xué)，這樣一群目標(biāo)一致的人在一起，交流起來特別舒服?！?/FONT>
“有很多計算機科班出身的同事，會經(jīng)常跑過來跟我交流生物學(xué)知識，他們的提問都異常專業(yè)，”鄧攀說。而此時她也剛好可以跟同事們請教一些前沿 AI 算法或者“實用調(diào)參”的技術(shù)知識。當(dāng)看到有同事分享宇宙學(xué)知識的時候，她更是驚訝不已，“感覺在這里，只要是有大量數(shù)據(jù)的科學(xué)領(lǐng)域，研究員們就會想去做出點什么，無論跨界跨到了哪里，有什么挑戰(zhàn)，似乎都不是問題?！?/FONT>
“事實上，我們目前對人體很多運行機制都并不了解。我們每個人都是從肉眼不可見的受精卵成長成人，從1個細(xì)胞變成10兆億個細(xì)胞，細(xì)胞間的功能差異很大，人和人也各不相同，這中間有太多的事情值得去探索，”談起生命健康的研究，鄧攀的激動溢于言表。“但是，目前傳統(tǒng)的生物學(xué)方法可能遇到了瓶頸。在這種情況下，把大數(shù)據(jù)和 AI 的方法納入進來很有必要。以前用生物學(xué)的方法每次只能看到一點點發(fā)現(xiàn)，但如果用計算的方法，則有可能窺見更大的畫面?！?/FONT>
鄧攀目前的研究方向主要是免疫學(xué)和腸道微生物組學(xué)。在免疫學(xué)方向上，鄧攀主要做的是T細(xì)胞的研究，以解決獲得性免疫中的免疫細(xì)胞和抗原識別的問題。事實上，一個人體內(nèi)平均有超過100萬種不同的 T 細(xì)胞受體，而全部人群中可能出現(xiàn)的 T 細(xì)胞受體種類高達(dá)10的15次方，多樣性極高、計算量極大，但這正是 AI 技術(shù)發(fā)揮專長的舞臺。在研究過程中，鄧攀參與了微軟與西雅圖一家生物技術(shù)公司的合作項目，旨在通過機器學(xué)習(xí)等 AI 技術(shù)，將 T 細(xì)胞受體語言轉(zhuǎn)換為抗原語言，尋找身體正在對抗哪些疾病。對于腸道微生物的研究，其實也有類似之處，腸道微生物不僅多樣，而且它們相互之間的影響以及對于人體機制的影響都相當(dāng)復(fù)雜而隱秘，要找到其中的規(guī)律，必須依賴 AI 技術(shù)的幫忙。
除此之外，鄧攀還對基因組學(xué)以及表觀遺傳組學(xué)的研究十分感興趣，但“精力確實有限”，她也很希望有更多志同道合的小伙伴加入進來。
鄧攀表示，生物學(xué)是一個發(fā)現(xiàn)性學(xué)科，主要目的是解釋生物體的運轉(zhuǎn)機制，所以生物學(xué)論文更強調(diào)發(fā)現(xiàn)的新穎性;但計算機領(lǐng)域則十分強調(diào)方法和思路的創(chuàng)新性，AI 正在倒逼傳統(tǒng)的生物學(xué)領(lǐng)域去思考如何利用大量的數(shù)據(jù)挖掘其中的生物學(xué)洞察。“可以橫跨在計算機科學(xué)、生物學(xué)等多個領(lǐng)域，并游走于不同的研究范式和思維方式之中，讓我在微軟亞洲研究院收獲頗多?！?/FONT>
朱建偉
用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)
朱建偉的本科專業(yè)是數(shù)學(xué)，在中科院計算所攻讀博士時，他就開始了計算生物學(xué)的研究，且一做就是5年。博士畢業(yè)后，他也曾猶豫過是否要加入一線互聯(lián)網(wǎng)公司，但與鄧攀一樣，在感受到了“探索生命奧秘”的召喚后，最終朱建偉選擇了繼續(xù)從事研究工作，并于2019年7月加入了微軟亞洲研究院。
“研究院的工作氛圍和企業(yè)文化非常適合我，研究自由，束縛很少，而且與我的研究興趣也很匹配，”朱建偉表示。
朱建偉的主要研究方向是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測蛋白質(zhì)殘基之間的距離矩陣，進而通過距離約束恢復(fù)三維結(jié)構(gòu)。人體行使各種功能都是由蛋白質(zhì)特定三維結(jié)構(gòu)的功能完成的，蛋白質(zhì)氨基酸總體序列的數(shù)據(jù)量大概有260兆左右，其中只有0.17兆是有結(jié)構(gòu)的，其他序列沒有結(jié)構(gòu)。研究人員的工作就是從蛋白質(zhì)氨基酸序列中去預(yù)測每個氨基酸三維坐標(biāo)的空間位置，形成一個構(gòu)象，進而通過這個結(jié)構(gòu)研究行使的功能。
朱建偉和團隊通過引入創(chuàng)新方法，在蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的任意兩個氨基酸之間的距離預(yù)測中，取得了巨大改進。微軟亞洲研究院的研究員們從多序列比對(Multiple Sequence Alignment，MSA)出發(fā)，直接使用大的深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測兩個氨基酸的距離，與之前先標(biāo)注蛋白質(zhì)屬性、提取相關(guān)特征再預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的方法相比，大大提高了后續(xù)三維結(jié)構(gòu)預(yù)測的準(zhǔn)確率。
朱建偉介紹道，“計算機領(lǐng)域方法的引入，給生物研究提供了全新的思考角度。傳統(tǒng)的生物學(xué)家更偏重于生物的本質(zhì)理論，從問題出發(fā)，通過解釋生物體的內(nèi)涵原理來做研究。而從機器學(xué)習(xí)的角度來看，則是從數(shù)據(jù)出發(fā)，利用已有數(shù)據(jù)去發(fā)現(xiàn)問題、解決問題。兩方面相互推動，可以加快推進生物學(xué)的研究?！?/FONT>
自2017年前后精準(zhǔn)醫(yī)療開始興起，AI+生物也成了業(yè)界熱點，尤其是2020年全球受到新冠疫情的沖擊，社會各界對相關(guān)領(lǐng)域的關(guān)注度進一步提升。在朱建偉看來，未來 AI 技術(shù)除了在生物學(xué)的基礎(chǔ)研究層面可以發(fā)揮更大作用，在衛(wèi)生健康、疾病治療等應(yīng)用層面也將更快見效，像 AI+制藥、AI+生物圖像、AI+診斷結(jié)合、AI+基因檢測，都會是下一階段的重點。
在微軟亞洲研究院工作的一年多時間里，朱建偉表示他最大的收獲是深刻意識到了團隊協(xié)作的重要性。學(xué)生時代，朱建偉有點“獨行俠”的感覺，有了想法就直接去實踐，但在微軟亞洲研究院他發(fā)現(xiàn)，如果閉門造車絕對是一大損失。“來自不同領(lǐng)域的研究員都有著自己獨特的想法，共同分享、集思廣益總能給我?guī)碇T多啟發(fā)。而這也讓我更能夠站在對方的角度思考問題，拓寬思考的維度，”朱建偉說道。
如何更加有效地利用 AI 技術(shù)促進生物學(xué)，甚至其它科學(xué)領(lǐng)域的研究，是微軟亞洲研究院的科研人員十分關(guān)心的問題。如果你對機器學(xué)習(xí)、計算生物學(xué)、計算化學(xué)、計算物理、高性能計算等方向感興趣，愿意探索科學(xué)未知領(lǐng)域，歡迎加入微軟亞洲研究院計算生物學(xué)組!
文章來源：微軟研究院AI頭條
（轉(zhuǎn)載）
